دراسة تكشف عن رؤى جديدة حول تكوين كتل البروتين السامة في مرض ألزهايمر

يُشتبه في أن التجمعات الصغيرة من البروتينات المعروفة باسم Aβ oligomers هي السبب الرئيسي لتطور مرض ألزهايمر.

ومع ذلك، لم يتضح بعد أين وتحت أي ظروف تتشكل هذه التراكمات السامة. وجد باحثون من جامعة هاينرش هاينه في دوسلدورف ومركز أبحاث يوليش، جنبا إلى جنب مع شركاء من مستشفى جامعة كولونيا، الآن، أن البيئة الحمضية قليلا تساعد على هذا التطور.

وفي هذه البيئة، تتشكل الأوليغومرات (oligomers) أسرع بنحو 8 آلاف مرة من الأس الهيدروجيني المحايد، كما كتب العلماء في مجلة Nature Communications. ويمكن أيضا العثور على مثل هذا الانخفاض الطفيف في درجة الحموضة في بعض البنى التحتية للخلايا العصبية.

ولم يتم بعد فهم الأسباب الدقيقة لمرض ألزهايمر بشكل كامل على الرغم من البحث المكثف. ولعقود من الزمان، كان هناك تركيز على رواسب البروتين المميزة في أدمغة مرضى ألزهايمر والتي يمكن رؤيتها بوضوح باستخدام المجهر. واليوم، يركز الباحثون بدلا من ذلك على “الأقارب الأصغر” لهذه الرواسب، مثل أوليغومرات، وهذه أيضا تراكمات من ببتيد أميلويد بيتا (Aβ)، ولكن على نطاق أصغر بكثير تشتمل عادة على وحدات قليلة فقط.

ولا يعد ببتيد بيتا النشواني، أو كما يعرف ببتيد أميلويد بيتا (Aβ)، ضارا في حد ذاته، حيث يمكن العثور عليه أيضا في الأفراد الأصحاء.

وتميل هذه المواد إلى التجمع في هياكل سامة عندما، على سبيل المثال، تتعطل عمليات التمثيل الغذائي في الدماغ.

ويُنظر إلى العمليات الكيميائية الحيوية التي تحفز هذه القسيمات السامة على أنها سبب مرض ألزهايمر. ومع ذلك، فمن غير الواضح أين وكيف تتشكل هذه الوحدات القليلة.

وفي المختبر، لم يكن من الممكن حتى الآن تكرار العملية في ظل ظروف واقعية. وكميات ببتيد أميلويد بيتا (Aβ) المطلوبة للقيام بذلك أعلى بكثير من تلك التي يمكن اكتشافها في سائل الدماغ.

وفي الدراسة التي نُشرت الآن، تمكن الباحثون من إظهار أن تطوير الأوليغومرات يعتمد بشكل كبير على قيمة الأس الهيدروجيني. وفي الظروف الحمضية قليلا، تتشكل أسرع بـ 8 آلاف مرة من قيمة الأس الهيدروجيني المحايدة.

ويمكن العثور على مثل هذه الظروف، على سبيل المثال، في بعض البنى التحتية للخلايا المعروفة باسم الإندوسومات والليزوزومات، وهي فقاعات أو حويصلات صغيرة تلعب دورا مركزيا في نقل المواد وتدهورها في الخلية.

ويوضح وولفغانغ هوير من جامعة هاينرش هاينه في دوسلدورف ومركز أبحاث يوليش، أن “كميات ببتيد أميلويد بيتا (Aβ) الموجودة في مناطق الخلايا هذه كافية لتمكين تكوين أوليغومرات أميلويد بيتا (Aβ oligomers)”.

ولطالما كانت الإندوسومات والليزوزومات نقطة محورية في أبحاث مرض ألزهايمر. وهذه هي المواقع التي تتطور فيها جزيئات ببتيد أميلويد بيتا الفردية في المقام الأول من خلال انهيار البروتين السلائف. وهي أيضا نقاط تجميع يتم نقل ببتيد أميلويد بيتا الممتص من الخلية إليها. ويوضح هوير: “تشير نتائجنا الآن إلى أن الإندوسومات والليزوزومات هي أيضا المواقع التي تتشكل فيها أوليغومرات أميلويد بيتا بشكل تفضيلي”.

وتقدم الدراسة تفسيرات لسوء توزيع البروتين، حيث تمكن الباحثون من إثبات وجود صلة بين أوليغومرات أميلويد بيتا السامة وميزة أخرى لمرض ألزهايمر.

وبعد إضافة أوليغومرات أميلويد بيتا، لاحظوا توزيعا خاطئا لبروتين تاو داخل الخلايا العصبية. وبروتين تاو هو بروتين ثان يرتبط ارتباطا وثيقا بتطور مرض ألزهايمر. ويمكن أن يؤدي حدوثه في الأماكن الخاطئة إلى اضطرابات في نشاط الخلايا العصبية وهيكلها.

ويوضح هانز زيمبل من مستشفى جامعة كولونيا: “التوزيع الخاطئ والتغيرات المرضية الأخرى لبروتين تاو أمر بالغ الأهمية لفقدان وظيفة الخلايا العصبية والضعف الإدراكي لمرضى ألزهايمر. ويمكن أن تؤدي حقيقة أن أوليغومرات أميلويد بيتا الموصوفة هنا إلى إحداث هذا التغيير المرضي لبروتين تاو في الخلايا العصبية يؤكد على الأهمية الفسيولوجية المرضية العالية للدراسة”.

ويقول هوير: “توفر النتائج التي تم الحصول عليها أساسا لاكتساب فهم أفضل للخصائص الخاصة وتأثير مجاميع البروتين المهمة هذه”. وسيساعد هذا في تطوير استراتيجيات التشخيص والعلاج التي تستهدف على وجه التحديد الأوليغومرات.